时间-事件数据分析
相关概念
- 事件：关心的终点（死亡、进展、复发）
- 疾病进展（PD）可依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1，其中PD定义为靶病灶最长直径之和增加20%、非靶病灶出现可测量增大或出现新病灶）进行客观判定，也可由研究者主观判定（相关证据需记录在病历中）。若受试者死亡但未记录疾病进展，则疾病进展日期为死亡日期。
- 生存时间 T：从起点到事件发生的时间
- 删失 Censoring ：不知道事件确切发生时间
右删失：观测结束，事件还没发生（最常见），时间记录为观测截止时间，事件状态 = 0（未发生）。如对于无进展生存期，
随访截止，存活且无影像学进展；删失时间 = 末次影像学评估日期。
受试者失访，最后一次随访确认无进展、存活；删失时间 = 末次影像学评估日期。
患者因毒性 / 不耐受 / 个人意愿提前退出试验，但退出时没有进展、仍然存活，不能把停药当作 PFS 事件；删失取末次影像学评估日期。
疾病进展前接受后续抗癌治疗（二线/后线），删失时间取开始后线治疗前的末次影像学评估日期
受试者在间隔两次及以上预定影像学评估后发生无进展生存期事件，也不算作本次 PFS 事件，删失时间取第一次预定影像学评估漏做前的末次影像学评估日期
左删失：事件已经发生才开始观测
区间删失：只知道事件落在某时间区间
- 生存函数 (S(t)：个体生存时间大于 t 的概率 \((S(t)=P(T>t))\)
- 风险函数 h(t)：t 时刻瞬间发生事件的概率密度，瞬时危险率，描述瞬时发生事件的风险
描述性（非参数）方法：不假设分布
1. Kaplan‑Meier（KM，乘积极限估计）
用途：估计生存曲线 S (t)，
\[ S(t)=P(T>t)=1-F(t)=\int_{t}^{+\infty}f(x)dx \]
其中S(t)是累计生存概率或生存率，量化了生存时间大于t的概率。f(x)是密度函数，呈右偏态分布，反映了任意时间点 t 终点事件的瞬时发生率。F(t)=P(T<t)是f(t)在区间[0,t]的累计形式，也称为分布函数或累积函数。
检验：Log‑rank 检验，比较两组 / 多组生存曲线是否有差异
局限：只能做分组对比，不能同时控制多个协变量。
2. Nelson‑Aalen 估计
估计累积风险函数 H (t)，适合看风险随时间的变化，也可推导生存函数。
适用场景：不知道时间服从什么分布，探索性分析。
半参数模型
Cox 比例风险模型（Cox‑PH）
Cox 模型假设任意两组之间的 HR 随时间保持不变
对于有风险因子\(x_1,x_2,...,x_k\) 的个体在时间 t 的风险率\(h(t|x_1,x_2,...,x_k)\)
\[ h(t|x_1,x_2,...,x_k)=h_0(t)g(x_1,x_2,...,x_k)=h_0(t)exp(\sum_{j=1}^k\beta_jx_j) \]
检验 PH：Schoenfeld 残差
参数生存模型（指定生存时间T 的分布）
假设生存时间服从某概率分布，可以预测绝对生存时间。
| 模型 | 分布特点 |
|---|---|
| 指数模型 | 风险 h (t) 恒定不变 |
| Weibull 威布尔 | 风险单调上升 / 下降 |
| 对数正态 | 事件先升后降 |
| 对数 logistic | 风险先增后降 |
拓展高级模型
1. 竞争风险模型
一个个体存在多个互斥终点事件，发生 A 事件就不会再发生 B。 例：患者可以死于癌症、心血管，二者互斥。
方法：Fine‑Gray 模型，计算子分布风险，不能直接用普通 Cox。
2. 时间依存协变量 Cox 模型
自变量随时间变化（如血压随随访改变），打破普通 Cox 假设，用时间更新协变量。
分析流程
整理数据：每一行一个样本，变量：
时间t、事件状态(1发生/0删失)、协变量X描述统计：KM 生存曲线，log‑rank 做单因素分组比较
多因素建模：Cox 比例风险模型；检验 PH 假设；
若 PH 不成立：分层 Cox / 时间依存协变量
有竞争结局：Fine‑Gray 竞争风险
需要预测生存时间：选用参数模型（Weibull 等）
模型检验：残差、C‑index（一致性指数，模型区分能力，0.5~1，越大越好）
R实现简要
survival包（KM、Cox），cmprsk竞争风险flexsurv参数生存