18  Cox比例风险模型

Modified

January 9, 2026

Cox比例风险模型是一种半参数方法

18.1 风险函数

\[ \begin{aligned} h(t)=&\lim_{\Delta t\to 0}\frac{P(t\le T<t+\Delta t|T\ge t)}{\Delta t}\\ =&\lim_{\Delta t\to 0}\frac{P(t\le T<t+\Delta t\ \&\ T\ge t)}{\Delta t·P(T\ge t) }\\ =&\lim_{\Delta t\to 0}\frac{S(t)- S(t+\Delta t)}{\Delta t·S(t)}\\ =&-\frac{d(\ln S(t))}{dt} \end{aligned} \]

推导出 \(S(t)=e^{-\int_0^t h(u)du}\)

\[ \begin{aligned} h(t)\Delta t=&P(t\le T<t+\Delta t|T\ge t) =\frac{P(t\le T<t+\Delta t\ \&\ T\ge t)}{P(T\ge t) }\\ =&\frac{P(t\le T<t+\Delta t)}{P(T\ge t) }\\ =&\frac{f(t)\Delta t}{S(t)} \end{aligned} \]

推导出 \(f(t)=h(t)S(t)\)

18.2 风险率

对于有风险因子\(x_1,x_2,...,x_k\) 的个体在时间 t 的风险率\(h(t|x_1,x_2,...,x_k)\)

\[ h(t|x_1,x_2,...,x_k)=h_0(t)g(x_1,x_2,...,x_k)=h_0(t)exp(\sum_{j=1}^k\beta_jx_j) \]

其中

  1. \(h0 (t)\)是给定所有风险因子（协变量）为零的随时间变化的基线风险函数。

  2. \(g(X)\)是k个独立风险因子的集合函数，代表变量的风险效应。

  3. \(β_j\)是部分回归系数，表示风险比的比例变化。

18.3 风险比（hazard ratio）

假设有两个个体，分别具有独立变量，两个个体的风险函数之比称为风险比

\[ HR=\frac{h(t|x_1,x_2,...,x_k)}{h(t|x_1^*,x_2^*,...,x_k^*)}=exp(\sum_{j=1}^k\beta_j(x_j-x_j^*)) \]

18.3.1 比例风险假设（proportional hazards assumption）

Cox 模型假设任意两组之间的 HR 随时间保持不变

\[ \frac{h(t)}{h_0(t)}=exp(\sum_{j=1}^k\beta_jx_j) \]

18.3.2 模型系数的估计

条件死亡概率和局部似然函数方法

\[ \ln L_p(\beta)=\sum_{i=1}^{d}\left[ \sum_{j=1}^k\beta_jx_{ij}-\ln\sum_{m\in R_i}exp( \sum_{j=1}^k\beta_jx_{mj}) \right] \]

Newton-Raphson iterative method

\[ \begin{cases} \frac{\partial \ln L_p(\beta)}{\partial \beta_1}=0\\ \frac{\partial \ln L_p(\beta)}{\partial \beta_2}=0\\ \vdots\\ \frac{\partial \ln L_p(\beta)}{\partial \beta_k}=0\\ \end{cases} \]

18.3.3 模型系数的假设检验

  1. Wald‘s test

    检验是否有独立变量需要被消除，统计量\(Z=b_j/S_{b_j}\)

    当样本量足够大时，Z服从标准正态分布，Z2 服从自由度为1 的\(\chi^2\) 分布

    \[ \chi^2_W=(b_j/S_{b_j})^2\sim \chi^2(1) \]

  2. Partial likelihood Ratio test

    主要用于非显著性变量的消除，新变量的引入和模型的比较。

    \[ \chi^2_{LR}=2\left[ \ln L_p(\beta_k)-\ln L_p(\beta_{k-1}) \right]\sim\chi^2(1) \]

    其中分别是包含 k 个和 k-1 个（不包含要检验的第 j 个变量）独立变量的对数局部似然函数

18.4 示例

Show the code
library(survminer)
library(survival)
df <- survival::rotterdam
df <- df %>% mutate(dtime_yrs = dtime/365.25,
                    status = death)

# 拟合Cox比例风险模型 
cox_model <- coxph(Surv(dtime_yrs, status) ~ hormon + chemo + size + er + pgr + nodes + meno + grade + age, data = df)
# 查看模型结果 
summary(cox_model)  
#> Call:
#> coxph(formula = Surv(dtime_yrs, status) ~ hormon + chemo + size + 
#>     er + pgr + nodes + meno + grade + age, data = df)
#> 
#>   n= 2982, number of events= 1272 
#> 
#>                 coef  exp(coef)   se(coef)      z Pr(>|z|)    
#> hormon    -6.553e-02  9.366e-01  8.840e-02 -0.741 0.458535    
#> chemo      5.032e-02  1.052e+00  8.198e-02  0.614 0.539342    
#> size20-50  4.425e-01  1.557e+00  6.536e-02  6.771 1.28e-11 ***
#> size>50    8.222e-01  2.276e+00  9.142e-02  8.993  < 2e-16 ***
#> er        -5.512e-05  9.999e-01  1.107e-04 -0.498 0.618466    
#> pgr       -3.676e-04  9.996e-01  1.226e-04 -2.998 0.002720 ** 
#> nodes      7.295e-02  1.076e+00  4.879e-03 14.953  < 2e-16 ***
#> meno       7.046e-02  1.073e+00  1.006e-01  0.701 0.483583    
#> grade      3.156e-01  1.371e+00  7.082e-02  4.456 8.33e-06 ***
#> age        1.406e-02  1.014e+00  3.830e-03  3.671 0.000242 ***
#> ---
#> Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1
#> 
#>           exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
#> hormon       0.9366     1.0677    0.7876    1.1137
#> chemo        1.0516     0.9509    0.8955    1.2349
#> size20-50    1.5567     0.6424    1.3695    1.7694
#> size>50      2.2755     0.4395    1.9022    2.7221
#> er           0.9999     1.0001    0.9997    1.0002
#> pgr          0.9996     1.0004    0.9994    0.9999
#> nodes        1.0757     0.9296    1.0654    1.0860
#> meno         1.0730     0.9320    0.8810    1.3068
#> grade        1.3711     0.7293    1.1934    1.5753
#> age          1.0142     0.9860    1.0066    1.0218
#> 
#> Concordance= 0.693  (se = 0.008 )
#> Likelihood ratio test= 524.4  on 10 df,   p=<2e-16
#> Wald test            = 609.4  on 10 df,   p=<2e-16
#> Score (logrank) test = 688.1  on 10 df,   p=<2e-16

例如，与未接受激素治疗的患者相比，在任何给定时间接受激素治疗患者的结局（死亡）概率为0.9366。换句话说，他们的生存率提高了6.34%。对于每个组，我们比较了该特征的存在（=1）和不存在（=0）。例如，对于激素治疗，我们有2600名患者没有接受激素治疗，而300名患者接受了激素治疗。因此，系数是指接受治疗与不接受治疗的对数风险率的变化，换句话说，“不接受激素治疗”组是我们的参考。

在解释 Cox regresison 的结果之前，请验证是否遵循比例风险假设。

Cox 模型假设任意两组之间的 HR 随时间保持不变。我们可以使用 cox.zph() 非常轻松地对其进行测试。

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test <- survival::cox.zph(cox_model)
test
#>         chisq df       p
#> hormon  0.684  1 0.40818
#> chemo   2.100  1 0.14727
#> size    5.206  2 0.07405
#> er     59.748  1 1.1e-14
#> pgr    41.637  1 1.1e-10
#> nodes   4.073  1 0.04358
#> meno    4.284  1 0.03846
#> grade   3.163  1 0.07533
#> age    13.954  1 0.00019
#> GLOBAL 93.751 10 9.6e-16

基于Schoenfeld residuals 的比例风险假设

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# 绘制每个协变量随时间变化的 Schoenfeld 残差
survminer::ggcoxzph(test, point.size = 0.1)

如果残差随时间显示清晰的模式，则可能表示违反了比例风险假设。

一些有助于解释的提示：

  • 无模式（常数残差）：如果残差随机分布在零附近，没有明确的趋势或模式，则表明比例风险假设是合理的：）

  • 线性趋势：残差随时间变化的线性趋势（增加或减少）可能表明违反了比例风险假设。例如，如果残差在一段时间内始终为正或负，则表示存在时间相关效应。

  • 非线性模式：如果残差表现出非线性模式或特定形状（例如，U 形、V 形），则可能表示偏离比例风险。

  • 并行度：平行度意味着残差的分布和分布在时间上相对恒定。如果残差随时间变宽或变窄，则可能表明违反了假设。